RHEUMATOID ARTRITIS

Rheumatoid arthritis atau yang lebih dikenal masyarakat awam dengan rematik merupakan penyakit peradangan sistemik yang paling umum ditandai denganketerlibatan sendi yang simetris. Penyakit ini merupakan kelainan autoimun yang menyebabkan inflamasi sendi kronik yang menyerang sistem muskuloskeletal namun dapat melibatkan organ dan sistem tubuh secara keseluruhan, yang ditandai dengan pembengkakan, nyeri sendi serta destruksi jaringan sinoia yang disertai gangguan pergerakan diikuti dengan kematian prematur.

PATOFISIOLOGI

Rheumatoid arthritis dapat disebabkan leh pemicu eksternal (seperti merokok, infeksi, dan trauma) memulai reaksi autoimun yang akhrinya mengarah kepada hipertrofi synovialdan inflamasi sendi kronis. Hiperplasial sel synovial dan aktivasi sel endothelia merupakan kejadian awal pada proses patofisiologis dimana terjadi inflamasi yang tidak terkontrol. Selajutnya kartilago dan tulang mengalami destruksi. Faktor genetik dan sistem imun berkontribusi pada proses penyakit ini.

PENYEBAB

Penyakit ini dapat disebabkan karena adanya infeksi baik dari bakteri, virus, dan konponennya. Contohnya  kuman Berellia burgdoferi, virus Epstein-Barr, dan Parvo-virus.

OBAT YANG DAPAT DIGUNAKAN

OBAT ANTIREMATIK ATAU METHOTREXATE

Farmakologi

Methotrexate atau metotreksat secara farmakologi merupakan obat penghambat enzim dihidrofolat reductase, yang berfungsi mengubah asam dihidrofolat menjadi tetrahidrofolat. Pada akhirnya obat ini dapat mengganggu pertumbuhan sel ganas tanpa menyebabkan kerusakan permanen pada jaringan normal.

Farmakodinamik

Farmakodinamik methotrexate adalah menghambat enzim dihidrofolat reductase, dimana enzim ini berfungsi untuk merubah asam dihidrofolat menjadi tetrahidrofolat yang digunakan sebagai pembawa gugus satu karbon sintesis nukleotida purin dan timidilat pada proses sintesis, perbaikan, dan replikasi sel DNA. Oleh karena itu, methotrexate memiliki efek antimetabolit yang sensitif pada sel-sel yang aktif berproliferasi, misalnya pada sel keganasan, sel sumsum tulang, sel janin, sel mukosa bukal dan usus, serta sel kandung kemih. Saat proliferasi sel keganasan dalam jaringan lebih besar daripada di jaringan normal, methotrexate dapat mengganggu pertumbuhan sel ganas tersebut tanpa menyebabkan kerusakan permanen pada jaringan normal.

Methotrexate juga memiliki aktivitas imunosupresan yang kuat meskipun mekanisme kerjanya tidak jelas. Diduga obat ini dapat mempengaruhi fungsi kekebalan tubuh. Berdasarkan hasil penelitian, reaksi invitro methotrexate menyebabkan pengambilan prekursor DNA terhambat karena distimulasi oleh sel mononuklear. Selain itu ditemukan pula gambaran sel yang mengalami koreksi parsial poliartritis dari hiporesponsivitas sel limpa dan penekanan produksi interleukin II. Karena efek imunosupresan ini, methotrexate dapat digunakan untuk mengobati gejala berat rheumatoid arthritis.

Pada psoriasis, tingkat produksi sel-sel epitel di kulit ditemukan sangat meningkat dari sel-sel epitel normal. Perbedaan dalam tingkat proliferasi ini adalah dasar penggunaan methotrexate untuk mengendalikan proses psoriatik.

Farmakokinetik

Methotrexate diabsorpsi tergantung pada dosis yang diberikan, secara umum diserap baik di saluran pencernaan dengan bioavailabilitas rata-rata sekitar 60%. Methotrexate dimetabolisme sebagian besar di hepar dan intraseluler, dan diekskresikan melalui ginjal.

Absorpsi

Pada orang dewasa, penyerapan methotrexate secara oral tergantung pada dosis. Level serum puncak dicapai dalam waktu 1-2 jam. Pemberian dosis 30 mg/m2 atau kurang, metotreksat secara umum diserap baik dengan bioavailabilitas rata-rata sekitar 60%. Penyerapan lebih sedikit secara signifikan pada pemberian dosis >80 mg/m2, hal ini mungkin karena efek saturasi.

Distribusi

Methotrexate setelah pemberian intravena, volume awal yang didistribusikan sekitar 0,18 L/kg (18% dari berat badan). Kemudian, volume tetap distribusi methotrexate adalah sekitar 0,4 hingga 0,8 L/kg (40-80% dari berat badan). Pada konsentrasi serum yang lebih besar dari 100 mikromolar, difusi pasif menjadi jalur utama untuk mencapai konsentrasi intraseluler yang efektif. Methotrexate dalam serum terikat pada protein sekitar 50%, dan dapat digeser oleh berbagai senyawa lain termasuk sulfonamida, salisilat, tetrasiklin, kloramfenikol, dan fenitoin. Metotreksat tidak menembus sawar darah serebrospinal dalam jumlah terapeutik ketika diberikan secara oral atau parenteral. Konsentrasi obat CSF yang tinggi dapat dicapai oleh pemberian secara intratekal.

Metabolisme

Metabolisme methotrexate terjadi di hepar dan intraseluler, diubah menjadi bentuk poliglutamat yang dapat dikonversi kembali menjadi metotreksat oleh enzim hidrolase. Methotrexate poliglutamat dalam jumlah kecil akan menetap di dalam jaringan pada waktu lama, dan berbeda di tiap jaringan. Hal Itu menyebabkan drug of action dan retensi obat bervariasi pada tiap sel, jaringan, dan jenis tumor. Metotreksat per oral sebagian dimetabolisme oleh flora usus.

Waktu Paruh

Waktu paruh methotrexate adalah 3-10 jam pada pengobatan psoriasis, rheumatoid arthritis, atau antineoplastik dosis rendah <30 mg/m2. Sedangkan pada pemberian metotreksat dosis tinggi, waktu paruh dapat mencapai 8-15 jam.

Ekskresi

Ekskresi methotrexate terutama melalui ginjal. Pada pemberian intravena, 80-90% dari dosis obat tanpa metabolisme akan diekskresikan dalam waktu 24 jam. Sedangkan ekskresi melalui empedu hanya <10% dari dosis.

Resistensi

Resistensi methotrexate pada pengobatan osteosarkoma disebabkan mekanisme umum resistensi intrinsik, yaitu frekuensi penggunaan yang tinggi menyebabkan penurunan ekspresi Reduced Folate Carrier (RFC) sehingga terjadi gangguan transportasi methotrexate. Sedangkan resistensi pada metastasis paru mungkin karena peningkatan Dihydrofolate Reductase (DHFR) sehingga terjadi perbedaan lesi primer dan metastasis itu sendiri.